罕見(jiàn)病到底有多“罕見(jiàn)”？其實(shí)，只要有生命的傳承，就存在罕見(jiàn)病發(fā)生的可能。如何準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)并識(shí)破罕見(jiàn)病？這考驗(yàn)著醫(yī)生的綜合實(shí)力和專(zhuān)業(yè)素養(yǎng)。在今年勝源在線每周直播的全國(guó)腎臟疑難病例論壇上，青島市市立醫(yī)院東院腎內(nèi)科主任邵樂(lè)平作為主講人，計(jì)劃開(kāi)講8例疑難病的救治經(jīng)驗(yàn)，目前已開(kāi)講2例，每一例的診斷角度、個(gè)性化治療方案、縝密的邏輯分析都讓人眼前一亮，發(fā)出了權(quán)威的“市立聲音”。其實(shí)，這僅僅是邵樂(lè)平十多年來(lái)接診的疑難罕見(jiàn)病中的“冰山一角”，在他的“破局思維”中，還有許多“罕見(jiàn)”正待發(fā)現(xiàn)??
一次被“扳回”的診斷
“人類(lèi)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)都是從疑難罕見(jiàn)病開(kāi)始的，現(xiàn)在的常見(jiàn)病在最初也是作為疑難罕見(jiàn)病被人類(lèi)所認(rèn)知的。”說(shuō)話干脆、立場(chǎng)鮮明、邏輯嚴(yán)密的邵樂(lè)平深耕腎內(nèi)科專(zhuān)業(yè)多年，一直在與各種疑難罕見(jiàn)病做“斗爭(zhēng)”，身上總有一股“霸得蠻”的勁頭。在他診斷的疑難罕見(jiàn)病中，有一大部分是從常見(jiàn)病里“撿來(lái)”的。“如果醫(yī)生在看診過(guò)程中，沒(méi)有尋根究底的精神，可能會(huì)把遇見(jiàn)的所有疾病診斷為常見(jiàn)病，而讓真正的‘兇手’從眼皮子底下溜走。”邵樂(lè)平還記得，在一次Gitleman綜合征（家族性低鉀低鎂血癥）的診斷中，他決心走出“舒適區(qū)”，向疾病的發(fā)病機(jī)制等更深層次問(wèn)題著手，尋找困擾患者的正確答案。
邵樂(lè)平帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研究病例
腎小管酸中毒是腎內(nèi)科的常見(jiàn)病。然而，一份腎小管酸中毒的診斷報(bào)告卻引起了邵樂(lè)平的注意。當(dāng)時(shí)他還在求學(xué)階段，遇到了一位癱瘓的低鉀血癥患者，尿液檢測(cè)顯示，大量排堿卻沒(méi)有明顯酸中毒表現(xiàn)。如果僅以代謝性酸堿平衡紊亂，尿里不斷排堿，診斷患者為腎小管酸中毒，“證據(jù)鏈”存在明顯的缺失和不足。結(jié)合電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂的診治研究，邵樂(lè)平大膽提出質(zhì)疑，并認(rèn)為患者并非腎小管酸中毒，而是Gitleman綜合征。患者入院后，起初按照腎小管酸中毒的診斷進(jìn)行治療，全身無(wú)力、肌肉酸痛、手足麻木等癥狀并未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。在邵樂(lè)平的堅(jiān)持不懈下，患者又進(jìn)行了血檢等檢查，這才一步步揪出幕后的真正“元兇”——Gitleman綜合征，并國(guó)際上首次嘗試解釋了Gitelman綜合征患者持續(xù)堿性尿仍然堿中毒的內(nèi)在機(jī)制。Gitelman綜合征(Gitelman syndrome，GS)是一種由腎臟遠(yuǎn)曲小管鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NCC)功能障礙所致的原發(fā)腎性失鹽性疾病，是一種常染色體隱性遺傳病。Gitelman綜合征患病率約為1/4萬(wàn)～1/4千，由于容易被漏診或誤診，很難確定一般人群中此病的真實(shí)患病率，其中亞洲人群發(fā)病率可能更高。在準(zhǔn)確診斷的基礎(chǔ)上，雖然Gitleman綜合征無(wú)法根治，但通過(guò)對(duì)癥治療，這名患者的癥狀得到了緩解，使正常的生活和工作沒(méi)有受到影響。這次被“扳回”的診斷，也“動(dòng)”了邵樂(lè)平診斷疑難罕見(jiàn)病的“基因”，更讓他堅(jiān)定了循證思辨的醫(yī)學(xué)態(tài)度。
從細(xì)節(jié)著眼“一錘定音”
在市立醫(yī)院東院腎內(nèi)科病房，確診疑難罕見(jiàn)病的患者不在少數(shù)。登記在冊(cè)的隨訪患者中，有500多例腎臟疑難罕見(jiàn)病患者來(lái)自全國(guó)各地。對(duì)于疑難罕見(jiàn)病患者而言，治療注定是一場(chǎng)持久戰(zhàn)，而確診難是擺在眼前、必須要翻越的第一座山。為了找到病因，尋找治療的突破口，患者和家屬常常需要四處奔波求醫(yī)。國(guó)內(nèi)首次診斷并報(bào)道常染色顯性遺傳性遠(yuǎn)端腎小管酸中毒（RTA）、常染色體隱性遺傳性遠(yuǎn)端RTA、3型原發(fā)性高草酸尿癥、假性醛固酮減少癥2E型、成人果糖1,6-二磷酸酶缺陷以及家族性低血鎂高尿鈣腎鈣質(zhì)沉積癥等多種疾病……憑借著多年的經(jīng)驗(yàn)和積淀，邵樂(lè)平已然是為腎臟疑難罕見(jiàn)病“一錘定音”的人。
邵樂(lè)平為患者檢查身體狀況（資料圖）
“感謝邵樂(lè)平主任的救命之恩，現(xiàn)在我的身體一切都好，已經(jīng)組建了自己的小家庭。”聊城小伙劉勇（化名）用“不幸又萬(wàn)幸”形容巴特綜合癥的確診經(jīng)歷。原來(lái)，在姐夫的幫助下，劉勇從老家來(lái)到青島工作。初來(lái)乍到，他的身體有些吃不消，出現(xiàn)了乏力、胸悶、多尿等癥狀，每天要喝掉10升水。“姐夫讓我別工作了，先適應(yīng)適應(yīng)，但是癥狀仍然沒(méi)有得到緩解。”在家人的陪伴下，劉勇先后前往呼吸科、心內(nèi)科治療，都沒(méi)有找到原因，還被一度懷疑為甲亢。來(lái)到市立醫(yī)院東院腎內(nèi)科就診時(shí)，邵樂(lè)平在檢查結(jié)果中看到了“低血鉀性堿中毒”，又結(jié)合實(shí)際詳細(xì)詢(xún)問(wèn)了病史。“邵主任問(wèn)我是不是早產(chǎn)兒，母親懷我的時(shí)候是不是羊水過(guò)多，記事起是不是還尿床，當(dāng)時(shí)我姐姐陪著我，她覺(jué)得太不可思議了，邵主任的這些問(wèn)題都問(wèn)到了點(diǎn)子上。”劉勇告訴記者，他的身體一直很瘦弱，成年后身高1.72米，但體重從沒(méi)超過(guò)50公斤，屬于怎么吃都不胖的體質(zhì)。綜合劉勇的情況，邵樂(lè)平認(rèn)為其患有巴特綜合征。通過(guò)基因檢測(cè)，最終確診為巴特綜合征II型。巴特綜合征是一組罕見(jiàn)的遺傳性腎小管疾病，其特征是鹽在腎臟髓袢升支粗段和遠(yuǎn)曲小管的重吸收障礙，發(fā)病率僅為百萬(wàn)分之一。基因突變導(dǎo)致腎臟不能正常回收水和電解質(zhì)，從而造成電解質(zhì)紊亂和多飲多尿疾病。面對(duì)突如其來(lái)的罕見(jiàn)病，劉勇和家人有些不知所措。在邵樂(lè)平的心理疏導(dǎo)下，他們接受了個(gè)性化治療方案，慢慢重新振作起來(lái)。“在邵主任的幫助下，我每天僅需要服用三分之一片的消炎痛，飲水量和尿量就已恢復(fù)到普通人水平，身體狀況和過(guò)去有了很大的改觀。”劉勇笑言，通過(guò)積極治療，現(xiàn)在身體正處于和巴特綜合征“和平共處”的時(shí)期。
找準(zhǔn)維度切入罕見(jiàn)病
討論臨床病例、查閱文獻(xiàn)、尋找信息、復(fù)盤(pán)病例、鎖定病因……在邵樂(lè)平的帶領(lǐng)下，腎內(nèi)科團(tuán)隊(duì)已形成了一套識(shí)別疑難罕見(jiàn)病的成熟打法。在日常工作中，他更是經(jīng)常鼓勵(lì)團(tuán)隊(duì)成員，為了患者得到及時(shí)、準(zhǔn)確的治療，要勇于打破常規(guī)的診斷思維。在確診國(guó)內(nèi)首例常染色體顯性遺傳性遠(yuǎn)端腎小管酸中毒時(shí)，正是另辟蹊徑的巧思，幫助邵樂(lè)平給出患者正確答案。當(dāng)時(shí)患者因腎鈣沉積被誤診為髓質(zhì)海綿腎，是邵樂(lè)平在詢(xún)問(wèn)病史時(shí)，無(wú)意中了解到其一半的家庭成員都有相關(guān)癥狀且身材較為矮小后，懷疑其患有罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性遠(yuǎn)端腎小管酸中毒。通過(guò)基因檢測(cè)，證實(shí)為常染色體顯性遺傳性遠(yuǎn)端腎小管酸中毒，該患者為國(guó)內(nèi)首位確診者。在確診國(guó)內(nèi)第一例非結(jié)晶型輕鏈近端腎小管病時(shí)，邵樂(lè)平同樣是關(guān)注到了容易被忽視的輕鏈含量。基于豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和龐大的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支撐，他一步步抽絲剝繭，發(fā)現(xiàn)是患者的骨髓漿細(xì)胞分泌的輕鏈沉積在腎小管，從而導(dǎo)致的急性腎衰。對(duì)癥施治后，患者癥狀得以緩解。
一個(gè)疾病的確診過(guò)程是環(huán)環(huán)相扣的，是一連串循證、佐證的過(guò)程，這也是邵樂(lè)平從學(xué)生時(shí)代便養(yǎng)成的一種思維習(xí)慣。”從上學(xué)讀書(shū)時(shí)開(kāi)始，我在學(xué)習(xí)一項(xiàng)理論時(shí)，我必須要知道這套理論是怎么來(lái)的，背后的邏輯關(guān)系要有足夠的說(shuō)服力才行。“這種學(xué)生生涯養(yǎng)成的執(zhí)拗、思辨的精神，陪伴著邵樂(lè)平攻讀了上海交通大學(xué)博士學(xué)位，后師從上海瑞金醫(yī)院腎病科教授、法國(guó)科學(xué)院院士陳楠，并在市立醫(yī)院潛心研究腎臟罕見(jiàn)病和疑難雜癥。
改變恐慌從認(rèn)知開(kāi)始
“曾經(jīng)有一位來(lái)自江西贛州的患者專(zhuān)程來(lái)青島找到我，問(wèn)我確診了Gitelman綜合征后還有沒(méi)有救，我告訴他，你會(huì)活得很久，要保持正常的心態(tài)去好好生活。”邵樂(lè)平以Gitelman綜合征為例，只要通過(guò)藥物治療維持身體中鉀和鎂的穩(wěn)定，一般不會(huì)出現(xiàn)突然的心率失常等嚴(yán)重威脅生命的情況，因此對(duì)待疑難罕見(jiàn)病時(shí)，醫(yī)生除了要治病還要注重患者的心理建設(shè)。人類(lèi)在面對(duì)未知時(shí)常常感到恐慌，而克服恐慌的最好辦法就是去探索未知。“我們每個(gè)人都是獨(dú)一無(wú)二的存在，細(xì)究起來(lái)，大家都有各種各樣的基因缺陷。”邵樂(lè)平認(rèn)為，看似癥狀相同的高血壓、糖尿病等患者，其真正的發(fā)病機(jī)制各有不同，這也正是醫(yī)學(xué)發(fā)展的不竭動(dòng)力之一，通過(guò)不斷地升維思考探尋疾病的真相，從而更加精準(zhǔn)地降維打擊，有效治療疾病。
如今，邵樂(lè)平帶領(lǐng)著腎內(nèi)科團(tuán)隊(duì)繼續(xù)保持著腎臟疑難罕見(jiàn)病領(lǐng)域和腎小管疾病診治研究方面的優(yōu)勢(shì)和領(lǐng)先地位，并積極推進(jìn)科研項(xiàng)目的研究，在行業(yè)內(nèi)發(fā)出擲地有聲的“市立聲音”，致力于打造國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)性腎病和遺傳性腎小管疾病診療中心。與此同時(shí)，邵樂(lè)平還在積極開(kāi)展反義寡核苷酸治療單基因病等領(lǐng)域的科學(xué)研究，致力于偵破疑難罕見(jiàn)病的密鑰，幫助患者擺脫疾病的困擾，重新?lián)肀蛏系纳睢?/p>
名醫(yī)檔案
邵樂(lè)平
從事原發(fā)性腎小管疾病以及電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂的診治研究。國(guó)內(nèi)首次診斷并報(bào)道常染色顯性遺傳性遠(yuǎn)端腎小管酸中毒（RTA）、常染色體隱性遺傳性遠(yuǎn)端RTA、3型原發(fā)性高草酸尿癥、假性醛固酮減少癥2E型、成人果糖1,6-二磷酸酶缺陷以及家族性低血鎂高尿鈣腎鈣質(zhì)沉積癥等多種疾病，病人來(lái)自全國(guó)20多個(gè)省、直轄市或自治區(qū)。國(guó)內(nèi)最早成立了腎臟罕見(jiàn)病網(wǎng)站（www.kidneygenetics.cn）。以首位獲山東省科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)2項(xiàng)；發(fā)表論文100余篇，以首位或通訊作者發(fā)表SCI收錄論文40余篇，SCI收錄論文影響因子累計(jì)約200分；主持國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目3項(xiàng)和省優(yōu)秀中青年科學(xué)家科研獎(jiǎng)勵(lì)基金1項(xiàng)。觀海新聞/青島晚報(bào) 記者 于波 實(shí)習(xí)生 許伊婷
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