“藍(lán)色藥庫”開發(fā)計(jì)劃再獲新突破。

近日，由中國海洋大學(xué)、青島海洋生物醫(yī)藥研究院（簡稱“海藥院”）、青島海濟(jì)生物醫(yī)藥有限公司聯(lián)合研發(fā)的LY104注射液（簡稱“LY104”）正式通過國家藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審查，獲得《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》。該海洋藥物擬應(yīng)用于慢性阻塞性肺?。ê喎Q“慢阻肺”）的治療，有望為這一高發(fā)慢性呼吸道疾病的治療提供新的解決方案。

LY104是繼BG136、LY102之后，“藍(lán)色藥庫”第3個(gè)獲準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)的海洋藥物。在2年多的時(shí)間里，青島已有3個(gè)海洋創(chuàng)新藥物獲批臨床，有力表明以海藥院為代表的青島海洋藥物研發(fā)力量在新藥發(fā)現(xiàn)、熟化開發(fā)方面臻于成熟。

海洋藥物和生物制品產(chǎn)業(yè)是海洋戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)?！笆奈濉逼陂g，青島產(chǎn)學(xué)研高效協(xié)同創(chuàng)新，不斷向海問藥，海洋藥物形成“聚集開發(fā)、梯次產(chǎn)出”的發(fā)展態(tài)勢，加快打造中國“藍(lán)色藥庫”。

加快新藥發(fā)現(xiàn)

從海洋中尋找新的藥物，被認(rèn)為是新世紀(jì)解決人類健康問題的新希望。這是因?yàn)楦啕}、低溫、缺光等海洋極端環(huán)境，能夠?qū)е潞Ｑ笊锂a(chǎn)生一些結(jié)構(gòu)奇特、生物活性多樣的化合物，這些產(chǎn)物為研發(fā)治療癌癥、心血管疾病等的藥物提供了重要資源。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球已從海洋生物中發(fā)現(xiàn)4萬多個(gè)化合物，其中一半以上符合“類藥五原則”，具備成為藥物的可能性，開發(fā)潛力巨大。

“十四五”期間，國家大力支持發(fā)展海洋藥物和生物制品產(chǎn)業(yè)，在《中華人民共和國國民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十四個(gè)五年規(guī)劃和2035年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要》中，明確提出培育壯大海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)?！敖陙恚谥袊こ淘涸菏俊⒑Ｋ幵豪硎麻L管華詩倡導(dǎo)發(fā)起的中國‘藍(lán)色藥庫’開發(fā)計(jì)劃下，我們加快以海洋生物資源為基礎(chǔ)，研發(fā)治療腫瘤、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等重大疾病的海洋藥物和生物制品。”海藥院新藥創(chuàng)制部部長夏萱說。

慢阻肺是最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，該疾病的產(chǎn)生與人口老齡化、吸煙和空氣污染息息相關(guān)。2018年發(fā)布的《中國成人肺部健康研究》調(diào)查結(jié)果顯示，我國慢阻肺病患者數(shù)近1億，60歲以上人群患病率已超過27%。慢阻肺是我國第三大致死性疾病，我國每年因慢阻肺病死亡的人數(shù)超100萬，平均每分鐘死亡2.5人。

這些驚人數(shù)字，深深觸動(dòng)了從事藥理研究的中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院教授郝杰杰?！爸委熉璺蔚某Ｓ盟幬镆话闶谴龠M(jìn)患者支氣管擴(kuò)張以保持通氣，對(duì)疾病癥狀進(jìn)行控制緩解，但很難從根本上遏制疾病的進(jìn)展。”受“藍(lán)色藥庫”計(jì)劃鼓舞，從2018年開始，她帶著學(xué)生挖掘海洋這個(gè)“資源寶庫”，從海洋中尋找一種化合物，來突破慢阻肺治療的瓶頸問題。

“當(dāng)時(shí)，全球從海洋生物中發(fā)現(xiàn)的化合物沒有現(xiàn)在這么多，但也有3萬多個(gè)。我們就通過早期的人工智能技術(shù)對(duì)這3萬多個(gè)化合物進(jìn)行篩選，再結(jié)合實(shí)驗(yàn)室構(gòu)建的多層次細(xì)胞和動(dòng)物水平的功能驗(yàn)證，即人工智能技術(shù)與模式動(dòng)物篩選技術(shù)相結(jié)合，經(jīng)過3年時(shí)間，最終從海洋苔蘚蟲中精準(zhǔn)發(fā)掘出一類具有活性的新結(jié)構(gòu)化合物。這就是LY104的來源。”郝杰杰回憶說。

不只是LY104。通過建立“智能超算＋生物實(shí)測”的海洋創(chuàng)新藥物篩選體系，海藥院不斷對(duì)可能成藥的分子進(jìn)行優(yōu)選，大幅提升了發(fā)現(xiàn)具有開發(fā)前景的海洋化合物的速度，提高了海洋藥物篩選準(zhǔn)確率，篩選出了LY102等抗乙肝病毒海洋化合物，為海洋藥物研發(fā)提供了物質(zhì)來源。

協(xié)同技術(shù)攻關(guān)

2021年，郝杰杰將LY104項(xiàng)目從中國海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院帶到海藥院，希望借助海藥院這一海洋生物醫(yī)藥孵化平臺(tái)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，研發(fā)出一款治療慢阻肺的海洋藥物。彼時(shí)，海藥院熟化孵化的第一個(gè)海洋藥物項(xiàng)目——抗腫瘤BG136項(xiàng)目已經(jīng)完成臨床前研究，正在開展臨床試驗(yàn)申報(bào)；抗乙肝病毒藥物L(fēng)Y102項(xiàng)目處于臨床前研發(fā)階段。在系統(tǒng)指導(dǎo)和協(xié)調(diào)下，LY104的研發(fā)進(jìn)入了快車道。

這一系列海洋藥物的研發(fā)，是創(chuàng)新體制機(jī)制實(shí)現(xiàn)協(xié)同技術(shù)攻關(guān)的典范。

BG136項(xiàng)目的實(shí)施，是一次多學(xué)科聯(lián)合攻關(guān)海洋藥物的嘗試。參與該項(xiàng)目的科研人員深刻認(rèn)識(shí)到，海洋藥物研發(fā)涉及藥理藥效、制劑制備、質(zhì)量分析與測試等多個(gè)學(xué)科，必須多學(xué)科交叉融合、協(xié)同技術(shù)攻關(guān)才能快速取得突破。該項(xiàng)目設(shè)總負(fù)責(zé)人，以及藥學(xué)研發(fā)小組、藥理藥效研發(fā)小組、藥劑學(xué)小組與藥代小組等多個(gè)小組，總成員近80人，最終全面完成了BG136系統(tǒng)藥學(xué)、藥效學(xué)、藥理毒理學(xué)等臨床前研究，并在海洋化合物篩選與評(píng)價(jià)、原料藥生產(chǎn)、制劑制備、質(zhì)量分析與測試等方面形成了一批核心技術(shù)和一整套規(guī)范流程。

BG136于2022年12月通過審查，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，是國際首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的免疫抗腫瘤海洋多糖類藥物。在BG136項(xiàng)目的基礎(chǔ)上，LY102項(xiàng)目更進(jìn)一步，首次全面采用有組織科研的統(tǒng)籌制項(xiàng)目管理，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人“權(quán)力”大大加強(qiáng)。臨床前研究期間，基于項(xiàng)目需求遴選海藥院不同平臺(tái)的科研人員組成LY102項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)，被抽調(diào)科研人員主要受項(xiàng)目負(fù)責(zé)人調(diào)度，項(xiàng)目完成后再回到各自平臺(tái)崗位，協(xié)同配合更加高效。2024年3月，抗乙肝病毒藥物L(fēng)Y102正式通過國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心審查，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

有了BG136、LY102項(xiàng)目的實(shí)施經(jīng)驗(yàn)，LY104項(xiàng)目孵化速度得以加快。“成為LY104項(xiàng)目負(fù)責(zé)人后，我們組建了近20人的團(tuán)隊(duì)協(xié)同攻關(guān)。臨床前研究階段，項(xiàng)目也曾碰到很多‘瓶頸’難以解決。在‘藍(lán)藥總師’（中國海洋大學(xué)‘藍(lán)色藥庫’高層次人才計(jì)劃項(xiàng)目總師）、海藥院院長杜冠華的統(tǒng)籌規(guī)劃和全面指導(dǎo)下，海藥院發(fā)揮平臺(tái)資源整合和成果轉(zhuǎn)化能力，為項(xiàng)目提供了從實(shí)驗(yàn)室到中試研究的全鏈條研發(fā)保障。”郝杰杰說，“比如，原料藥的雜質(zhì)控制，在當(dāng)時(shí)是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。杜冠華憑借其新藥研發(fā)的深厚積淀，指導(dǎo)團(tuán)隊(duì)通過不斷調(diào)整制備工藝，顯著提升純度至99.9%，解決了雜質(zhì)殘留與純化難題?！?/p>

今年8月，抗慢阻肺藥物L(fēng)Y104順利進(jìn)入臨床階段。“如果沒有海藥院這個(gè)平臺(tái)的支撐，沒有各個(gè)學(xué)科協(xié)同技術(shù)攻關(guān)，LY104僅在高校實(shí)驗(yàn)室里很難實(shí)現(xiàn)孵化。”郝杰杰感慨道。

推動(dòng)梯次產(chǎn)出

在海洋生物醫(yī)藥領(lǐng)域，海洋創(chuàng)新藥物一直是“研發(fā)難度最大”的“頂流”，背后考驗(yàn)的是較高的基礎(chǔ)研究厚度、技術(shù)攻關(guān)強(qiáng)度和成果轉(zhuǎn)化能力。而“藍(lán)色藥庫”開發(fā)計(jì)劃新藥板塊的重點(diǎn)就是研發(fā)海洋創(chuàng)新藥物。

所謂海洋創(chuàng)新藥物，是指來源于海洋，具有全新藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)或全新藥理作用機(jī)制的藥物，它不是對(duì)現(xiàn)有療法的補(bǔ)充或改良，而是與現(xiàn)有治療藥物具有本質(zhì)區(qū)別，是“從0到1”的原始創(chuàng)新。BG136、LY102、LY104均是海洋創(chuàng)新藥物。

臨床前研究顯示，BG136通過與免疫細(xì)胞表面糖受體結(jié)合，靶向激活機(jī)體先天免疫系統(tǒng)功能，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用，不僅在抑制腫瘤生長、抗腫瘤轉(zhuǎn)移方面具有明顯的效果，而且能有效減少放化療藥物引起的白細(xì)胞和血小板數(shù)量下降這一副作用；LY102可通過對(duì)病毒和機(jī)體的雙重作用達(dá)到治療乙肝的目的，在顯著降低乙型病毒肝炎表面抗原HBsAg表達(dá)的同時(shí)，能夠?qū)Ω闻K損傷發(fā)揮良好的修復(fù)作用，抑制炎癥發(fā)生；LY104既能通過舒張支氣管直接緩解呼吸困難癥狀，又可通過抑制肺部炎癥反應(yīng)改善肺功能，也能借助調(diào)節(jié)組織代謝機(jī)制對(duì)受損肺細(xì)胞實(shí)現(xiàn)一定的修復(fù)作用，形成“對(duì)癥+對(duì)因”的雙重藥理機(jī)制。

目前，國內(nèi)外公認(rèn)的海洋創(chuàng)新藥物有16個(gè)，其中有2個(gè)來自中國，都來自青島。當(dāng)下，青島又有3個(gè)海洋創(chuàng)新藥物處于臨床試驗(yàn)階段，充分彰顯青島在促進(jìn)海洋藥物創(chuàng)新發(fā)展方面的硬實(shí)力。

“自我們創(chuàng)造性地提出了‘概念驗(yàn)證—技術(shù)突破—跨越奪標(biāo)’階段式項(xiàng)目管理模式以來，多個(gè)海洋藥物陸續(xù)進(jìn)入臨床，驗(yàn)證了我們這一模式的可行性與先進(jìn)性?！毕妮嬲f，“概念驗(yàn)證”主要分析研究目標(biāo)物質(zhì)是否具有治療優(yōu)勢、是否符合臨床未滿足需求等；如果概念可行，再進(jìn)一步開展“技術(shù)突破”，突破藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、給藥方式與劑量、安全性控制、藥效與作用機(jī)制確證等技術(shù)瓶頸；最后的“跨越奪標(biāo)”階段，則以申報(bào)相應(yīng)的產(chǎn)品批件為目標(biāo)，按照國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心相關(guān)規(guī)范組織開展系統(tǒng)性臨床前研究，并取得相應(yīng)的批準(zhǔn)文件。如此，推動(dòng)科研團(tuán)隊(duì)高效協(xié)同、高質(zhì)量完成臨床前研究，推動(dòng)“藍(lán)色藥庫”聚集開發(fā)、梯次產(chǎn)出。

夏萱補(bǔ)充說，目前海藥院已形成了海洋藥物開發(fā)梯隊(duì)，除BG136、LY102、LY104外，還有數(shù)十個(gè)海洋藥物處于概念驗(yàn)證階段，有10余個(gè)正在進(jìn)行技術(shù)突破，有5個(gè)處于跨越奪標(biāo)階段，正在推進(jìn)系統(tǒng)臨床前研究。“‘藍(lán)色藥庫’開發(fā)計(jì)劃面向全社會(huì)開放。進(jìn)入‘十五五’，除孵化自己的科研成果外，我們也非常歡迎國內(nèi)外團(tuán)隊(duì)來海藥院進(jìn)行海洋藥物的轉(zhuǎn)化，一起來打造‘藍(lán)色藥庫’，一起實(shí)現(xiàn)我們的共同夢(mèng)想，推動(dòng)更多海洋藥物從實(shí)驗(yàn)室走向市場，更好造福人類?！保ㄇ鄭u日?qǐng)?bào)/觀海新聞?dòng)浾?nbsp; 李勛祥）

責(zé)任編輯：宋尉嘉