青島能源所將微藻、真菌等生物當(dāng)做“細胞底盤”，創(chuàng)建“細胞工廠”，打造全球首條反式烏頭酸、微藻制備甘油葡糖苷等產(chǎn)線——
用“小”生物撬動“大”產(chǎn)業(yè)
合成生物技術(shù)被譽為繼DNA雙螺旋發(fā)現(xiàn)和人類基因組計劃之后的第三次生物技術(shù)革命。它運用工程化設(shè)計理念，以基因組和生化分子合成為基礎(chǔ)，讓人類得以對生命系統(tǒng)進行重新“編程”，從而創(chuàng)建出能完成特定功能的“人工生物”，讓設(shè)計自然為人類服務(wù)成為可能。
在青島，運用合成生物技術(shù)把微生物改造成“超級工廠”，從而實現(xiàn)新物質(zhì)、新材料的高效合成和綠色制造，已經(jīng)有了成熟的技術(shù)路徑和顯著的轉(zhuǎn)化成果。其代表之一，就是中國科學(xué)院青島生物能源與過程研究所（以下簡稱“青島能源所”）。
多年來，青島能源所在微生物合成生物技術(shù)與綠色生物制造這一領(lǐng)域產(chǎn)出了不少全國乃至全球首創(chuàng)的成果：打通降血脂藥物辛伐他汀全生物合成技術(shù)路線，在全球最大的辛伐他汀生產(chǎn)企業(yè)完成技術(shù)轉(zhuǎn)化；實現(xiàn)純天然甘油葡糖苷生產(chǎn)純度達99.9%以上，并推動其在健康領(lǐng)域等多個場景實現(xiàn)國際首次應(yīng)用；建立全球首條反式烏頭酸發(fā)酵生產(chǎn)示范線，開發(fā)新一代生物基增塑劑反式烏頭酸酯，有望替代有健康危害的石油基鄰苯類增塑劑……
以微生物為主要研究對象，以合成生物技術(shù)為主要“路徑”，以綠色生物制造為最終目標，以青島能源所為代表的科研院所正以科技創(chuàng)新為引領(lǐng)，用“小”生物撬動“大”產(chǎn)業(yè)發(fā)展，為新質(zhì)生產(chǎn)力探索更多新模式、新路徑。
“三步并作兩步走”：提高生產(chǎn)效率、降低生產(chǎn)成本
對于工業(yè)生產(chǎn)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展來說，提質(zhì)增效是永恒的追求——這也是通過合成生物技術(shù)推動現(xiàn)有生產(chǎn)方式革新的重要意義。
以目前臨床上用以治療高血脂癥的辛伐他汀為例。傳統(tǒng)工業(yè)方法中，生產(chǎn)辛伐他汀大致需要三個步驟：土曲霉發(fā)酵生產(chǎn)洛伐他汀，堿水解洛伐他汀得到名為莫納可林J的“中間體”，再用化學(xué)或生物方法將“中間體”轉(zhuǎn)化為辛伐他汀。堿水解的生產(chǎn)工序復(fù)雜、環(huán)境污染較大。
近年來，青島能源所微生物制造工程中心的科研團隊通過對現(xiàn)有的工業(yè)菌株進行設(shè)計改造，成功讓菌株獲得了直接生產(chǎn)“中間體”的功能，省去了堿水解的過程，讓辛伐他汀的生產(chǎn)環(huán)節(jié)實現(xiàn)了“三步并作兩步走”，不僅提高了生產(chǎn)效率、降低了生產(chǎn)成本，還用生物技術(shù)徹底替代了化學(xué)環(huán)節(jié)，推動了產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展。中試驗證環(huán)節(jié)證明，該成果可將辛伐他汀的生產(chǎn)成本降低20%-30%，同時實現(xiàn)了有效成分的純度達到100%，經(jīng)濟效益和社會效益達到了兼顧。
治療深部真菌感染的一線臨床藥物米卡芬凈的生產(chǎn)技術(shù)，也在合成生物技術(shù)的“加持”下實現(xiàn)了“革命”。芬凈類抗真菌藥物通過抑制真菌類細胞壁的合成達到殺菌作用，因此對人體細胞這種沒有細胞壁的結(jié)構(gòu)來說是沒有“副作用”的。但在目前的工業(yè)化生產(chǎn)中，10天產(chǎn)量不到1.5克/升。
通過對工業(yè)菌株進行改造，青島能源所科研團隊“調(diào)配”不同基因簇的表達，實現(xiàn)了“定制化協(xié)同”的效果。通俗來說，就是讓產(chǎn)出有效成分的基因變得格外“能干”，產(chǎn)出副產(chǎn)物的基因組“消極怠工”。在該技術(shù)的支撐下，米卡芬凈的產(chǎn)量“刷新”到了10天產(chǎn)4克/升，不僅顯著高于現(xiàn)有工業(yè)水平，還有效推動了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
近在眼前的例子似乎更有說服力。在前不久舉辦的青島海洋科技成果專場路演中，青島中科藍智生物科技發(fā)展有限公司（以下簡稱“中科藍智”）透露，以甘油葡糖苷為核心的產(chǎn)品系列已實現(xiàn)近6000萬元的銷售收入。這家年輕的企業(yè)依托青島能源所微生物制造工程中心的國家級人才團隊，在國際上首創(chuàng)了微藻源純天然活性分子甘油葡糖苷先進生物制造技術(shù)。
中科藍智董事長兼總經(jīng)理段仰凱介紹，通過天然高產(chǎn)藻株的選育、馴化，團隊對關(guān)乎甘油葡糖苷產(chǎn)出的關(guān)鍵基因簇實現(xiàn)了精準“定位”，并通過調(diào)控培養(yǎng)環(huán)境“激活”細胞內(nèi)源甘油葡糖苷“靜默”基因簇，使藻株不僅能實現(xiàn)甘油葡糖苷的定向高產(chǎn)化，還能實現(xiàn)有效成分的選擇性單一釋放，實現(xiàn)了細胞無損傷的純綠色物理提取。這種方法提取的甘油葡糖苷純度高達99.9%以上，技術(shù)水平在全球遙遙領(lǐng)先。
因具有顯著的抗炎舒緩、屏障修復(fù)、延緩衰老、補水保濕等功能，甘油葡糖苷近些年的市場規(guī)模越來越大，預(yù)計到2028年市場容量將達到約1500噸。讓關(guān)鍵技術(shù)從“書架”走上“貨架”，圍繞核心工藝及應(yīng)用，中科藍智已經(jīng)在科研團隊的支持下布局了51項核心專利。除了在化妝品等領(lǐng)域之外，甘油葡糖苷在母嬰、皮膚科醫(yī)療器械、食品添加劑、醫(yī)藥等多個產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域也都能找到“用武之地”。
以基礎(chǔ)研究為內(nèi)核、以資源挖掘為平臺、以技術(shù)開發(fā)為驅(qū)動、以工程應(yīng)用為導(dǎo)向，青島找到了一條用合成生物技術(shù)解決具體問題的通路，正通過上游原料的綠色生物制造，打造高端生物原料制品特色產(chǎn)業(yè)，逐步實現(xiàn)“賦能百業(yè)”。
填補行業(yè)空白：改變生產(chǎn)方式，更加綠色高質(zhì)
去年，在化工領(lǐng)域，有一項“青島產(chǎn)”的成果實現(xiàn)了“全球首創(chuàng)”——全球首條反式烏頭酸發(fā)酵生產(chǎn)示范線順利落地，填補了相關(guān)領(lǐng)域的行業(yè)空白。
反式烏頭酸在實驗室研究中已被證明，在農(nóng)業(yè)線蟲防治、生物基化學(xué)品應(yīng)用等方面極具潛力。但目前，低效的植物提取和復(fù)雜的化學(xué)合成都尚未實現(xiàn)其低成本大規(guī)模生產(chǎn)，阻礙了下游應(yīng)用開發(fā)。
青島能源所微生物制造工程中心的科研團隊篩選代謝高效的絲狀真菌作為“底盤”，通過改造補齊其生產(chǎn)反式烏頭酸缺失的部分功能，構(gòu)建了產(chǎn)反式烏頭酸的“細胞工廠”，實現(xiàn)了其高效合成與有效積累。基于此，科研團隊與企業(yè)合作，圍繞農(nóng)業(yè)根結(jié)線蟲防治這一世界性難題共同開發(fā)了新型殺線蟲生物農(nóng)藥，大田實驗效果顯著，已委托第三方進行新農(nóng)藥登記。
隨后，青島能源所通過學(xué)科交叉融合，進一步開發(fā)了性能優(yōu)異的新一代生物基增塑劑反式烏頭酸酯，有望解決數(shù)百萬噸石油基鄰苯類增塑劑因造成健康危害而亟待被替代的產(chǎn)業(yè)難題，該技術(shù)獲科技部組織的首屆全國顛覆性技術(shù)創(chuàng)新大賽最高獎項-總決賽優(yōu)勝獎。目前，科研團隊已經(jīng)在青島完成了全鏈條技術(shù)貫通的10噸產(chǎn)能中試驗證；千噸級生產(chǎn)示范線主體大樓目前也已經(jīng)順利封頂，預(yù)計在年底建成運行。
目前，人工合成的抗瘧疾藥物青蒿素已經(jīng)量產(chǎn)，解決了發(fā)展中國家每年數(shù)億瘧疾患者的用藥問題。過去，青蒿素、紫杉醇等很多中草藥中的活性成分都需要在植物中提??；現(xiàn)在，通過開發(fā)、設(shè)計新的微生物菌株，以合成生物技術(shù)就能“走捷徑”得到同樣的成分，而且效率更高、成本更低。
例如，在青島，原來要從中藥大黃中提取的大黃素甲醚，現(xiàn)在從發(fā)酵罐里就能直接產(chǎn)出。這種可以開發(fā)成真菌病害防治生物農(nóng)藥的有效成分，卻長期受限于低效的植物提取生產(chǎn)工藝而無法推廣。在微生物中實現(xiàn)大黃素甲醚高效合成，青島能源所科研團隊通過特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控策略，成功激活了微生物體內(nèi)原來“沉默”的蒽醌合成基因簇，獲得了積累大黃素的基礎(chǔ)功能，并在此基礎(chǔ)上進一步挖掘高效的酶學(xué)元件，構(gòu)建了高產(chǎn)大黃素甲醚的土曲霉“細胞工廠”，實現(xiàn)了百升罐發(fā)酵產(chǎn)量達到6.3克/升。
這意味著，一個200噸發(fā)酵罐的產(chǎn)能就可以替代10萬畝大黃種植面積的大黃素甲醚產(chǎn)能。要知道，全國的大黃種植面積也不過10萬畝而已。原料可及性的突破，為大黃素甲醚生物農(nóng)藥的市場推廣創(chuàng)造了可能性。
讓企業(yè)應(yīng)用更適配：為新技術(shù)向產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化制作“預(yù)制菜”
新技術(shù)向產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的過程是個多環(huán)節(jié)構(gòu)成的長鏈條，尤其是像反式烏頭酸這樣全球矚目的“新面孔”，要實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化就要搞清楚它到底怎么用、都能用在哪兒。
前不久，由山東能源研究院與青島高新區(qū)管委共同投資建設(shè)的合成生物產(chǎn)業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)化平臺完成簽約。圍繞生物醫(yī)藥等產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域，該平臺要將青島能源所、山東能源研究院的科技成果進行中試放大、技術(shù)熟化，推動相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。
“一項技術(shù)要從實驗室走向生產(chǎn)線，必然要經(jīng)歷放大、熟化的過程。”青島能源所平臺公司負責(zé)人李文科說，“一個匯聚了各類創(chuàng)新要素的平臺，可以幫助技術(shù)越過‘死亡之谷’?！睘榇耍铣缮锂a(chǎn)業(yè)技術(shù)轉(zhuǎn)化平臺將聚焦合成生物技術(shù)領(lǐng)域，分期建設(shè)包括發(fā)酵中試平臺、發(fā)酵工藝驗證平臺、分析測試平臺、微生物培養(yǎng)平臺、分離純化平臺、GMP平臺等6個公共支撐平臺和1個個性化項目孵化平臺。
用青島能源所微生物制造工程中心研究員黃雪年的話說，在這些平臺上，科研人員要進一步對新技術(shù)、新成果、新材料進行應(yīng)用開發(fā)，為新事物的產(chǎn)業(yè)化找到更多可能的同時，為企業(yè)提供成熟的應(yīng)用模板。“就像炒制一份‘預(yù)制菜’一樣，讓企業(yè)在應(yīng)用的時候按照說明書‘拿來即可用’，這樣才能有效地推動新技術(shù)在各個產(chǎn)業(yè)實現(xiàn)‘適配’?！彼f。
國家發(fā)展改革委發(fā)布《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》提出，“依托生物制造技術(shù)，實現(xiàn)化工原料和過程的生物技術(shù)替代，發(fā)展高性能生物環(huán)保材料和生物制劑，推動化工、醫(yī)藥、材料、輕工等重要工業(yè)產(chǎn)品制造與生物技術(shù)深度融合，向綠色低碳、無毒低毒、可持續(xù)發(fā)展模式轉(zhuǎn)型?！焙铣缮锛夹g(shù)正逐步成為高質(zhì)量發(fā)展的“主流”選擇。
有人說，合成生物的神奇之處在于，它將拼接大自然的“原始積木”拆開，再以更適合人們需要的方式“重組”，從而實現(xiàn)我們對生命體從觀察性、定性描述到定量表征、可預(yù)測性設(shè)計、改造、重構(gòu)的改變。
在青島，合成生物技術(shù)給我們描繪了發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力的新模式和新路徑：傳統(tǒng)工業(yè)上不能生產(chǎn)的，可以通過人工設(shè)計“細胞工廠”實現(xiàn)生產(chǎn)；原來產(chǎn)業(yè)環(huán)節(jié)中能生產(chǎn)的，就把“多步變成少步”，把低效變得高效，用生物催化替代化學(xué)合成，從而真正實現(xiàn)綠色、低碳、高質(zhì)量發(fā)展。（青島日報/觀海新聞記者 耿婷婷）
責(zé)任編輯：陳海芹
